Prevenirea tromboemboliei venoase (TEV) la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau genunchiului (proteză totală a şoldului sau genunchiului).
Xarelto Prospect
DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Xarelto 10 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 10 mg. Excipienţi: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 27,9 mg, vezi pct. 4.4. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat). Comprimate de culoare roşu-deschis, rotunde, imprimate transversal cu BAYER pe una din feţe şi cu „10” şi un triunghi pe cealaltă faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Prevenirea tromboemboliei venoase (TEV) la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau genunchiului (proteză totală a şoldului sau genunchiului).
4.2 Doze şi mod de administrare Doza recomandată este de 10 mg rivaroxaban administrată pe cale orală, o dată pe zi. Doza iniţială trebuie administrată la 6 – 10 ore după intervenţia chirurgicală, cu condiţia ca hemostaza să fie restabilită. Durata tratamentului depinde de riscul tromboembolic venos al fiecărui pacient; acest risc este determinat de tipul intervenţiei ortopedice. • Pentru pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore la nivelul şoldului, se recomandă ca durata tratamentului să fie de 5 săptămâni. • Pentru pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore la nivelul genunchiului, se recomandă ca durata tratamentului să fie de 2 săptămâni. Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să ia imediat Xarelto şi apoi să continue în ziua următoare, administrarea comprimatului o dată pe zi, conform orarului obişnuit. Xarelto poate fi administrat cu sau fără alimente. Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/min) sau cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/min) (vezi pct. 5.2). Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/min) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ la acest grup de pacienţi; prin urmare, Xarelto trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/min (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă hepatică: Xarelto este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Xarelto poate fi utilizat cu precauţie la pacienţii 3 cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B) dacă aceasta nu este asociată cu coagulopatie (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu alte afecţiuni hepatice. Pacienţi cu vârsta peste 65 ani Nu sunt necesare ajustări ale dozei. Greutate corporală Nu sunt necesare ajustări ale dozei. Diferenţe legate de sex Nu sunt necesare ajustări ale dozei. Copii şi adolescenţi Xarelto nu este recomandat pentru utilizare la copii sau adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic. Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.2). Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Risc hemoragic Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor de complicaţii hemoragice, care pot apărea după iniţierea tratamentului. Această monitorizare se poate efectua prin examinarea fizică periodică a pacienţilor, observarea atentă a drenajului plăgii chirurgicale şi prin măsurători periodice ale valorilor hemoglobinei. Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a presiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ, ducând la creşterea riscului de sângerare. Nu se recomandă utilizarea Xarelto la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/min. Xarelto trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/min (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Xarelto trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/min) care primesc concomitent alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5). Insuficienţă hepatică La pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), concentraţiile plasmatice de rivaroxaban pot fi crescute semnificativ, ceea ce poate duce la creşterea riscului de sângerare. Xarelto este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic. Xarelto poate fi utilizat cu precauţie la pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B) dacă aceasta nu se asociază cu coagulopatie (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2). Interacţiuni cu alte medicamente 4 Nu se recomandă utilizarea Xarelto la pacienţii care primesc tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi în consecinţă pot creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic, care pot duce la creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.5). Este de aşteptat ca efectul fluconazolului să fie mai redus în cazul administrării rivaroxaban şi poate fi administrat concomitent, cu precauţie. Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează hemostaza, cum sunt medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic, inhibitori ai agregării plachetare sau alte medicamente antitrombotice (vezi pct. 4.5). Alţi factori de risc hemoragic Similar altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu risc crescut de sângerare, în special în următoarele cazuri: • sindroame hemoragice congenitale sau dobândite • hipertensiune arterială severă necontrolată • boală ulceroasă gastro-intestinală activă • antecedente recente de ulcer gastro-intestinal • retinopatie vasculară • hemoragie intracraniană sau intracerebrală recentă • anomalii vasculare intraspinale sau intracerebrale • intervenţii chirurgicale recente la nivel cerebral, spinal sau oftalmologice. Intervenţii chirurgicale pentru fracturi de şold În studiile clinice, eficacitatea şi siguranţa administrării rivaroxaban nu au fost studiate la pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale pentru fracturi de şold. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea de rivaroxaban la aceşti pacienţi. Puncţie sau anestezie spinală sau epidurală Realizarea rahianesteziei (anestezie spinală sau epidurală) sau puncţiei spinale sau epidurale la pacienţii trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenirea complicaţiilor tromboembolice prezintă un risc crescut de apariţie a hematoamelor epidurale sau spinale, care pot determina paralizie prelungită sau permanentă. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut şi prin utilizarea postoperatorie a cateterelor epidurale a demeure sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. De asemenea, riscul poate fi crescut în cazul puncţiilor epidurale sau spinale, traumatice sau repetate. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent în vederea identificării semnelor şi simptomelor de tulburări neurologice (de exemplu senzaţie de amorţeală sau slăbiciune la nivelul membrului inferior, disfuncţii la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburările neurologice sunt semnificative, se impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian, medicul trebuie să ia în considerare beneficiul potenţial în raport cu riscul, la pacienţii care primesc tratament anticoagulant sau la pacienţii care vor primi tratament anticoagulant în vederea profilaxiei trombotice. Cateterul epidural nu trebuie îndepărtat mai devreme de 18 ore după ultima administrare a rivaroxaban. Următoarea doză de rivaroxaban nu trebuie administrată mai devreme de 6 ore de la îndepărtarea cateterului. Dacă se produce puncţia traumatică, administrarea rivaroxaban trebuie amânată timp de 24 ore. Interacţiunea cu inductori ai CYP3A4 Utilizarea concomitentă de rivaroxaban şi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu: rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul sau sunătoarea) poate determina concentraţii plasmatice scăzute de rivaroxaban. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de inductori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5.). 5 Informaţii cu privire la excipienţi Xarelto conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P): Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori /2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de echilibru pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori /1,6 ori a Cmax medie a rivaroxaban, cu o creştere semnificativă a efectelor farmacodinamice care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În consecinţă, utilizarea Xarelto nu este recomandată la pacienţii care primesc tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4). Este de aşteptat ca efectul fluconazolului să fie mai redus în cazul administrării rivaroxaban şi poate fi administrat concomitent, cu precauţie. Este de aşteptat ca substanţele active care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de 1,4 ori a Cmax pentru rivaroxaban. Această creştere nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic. Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru rivaroxaban. Această creştere nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic. Anticoagulante După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii factorului Xa, fără nici un efect suplimentar asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)). Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban. Datorită riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă deosebită în caz de tratament concomitent cu alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.4). AINS/inhibitori ai agregării plachetare Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, semnificativă din punct de vedere clinic, după administrarea concomitentă de rivaroxaban şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic, când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic. Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg urmată de o doză de menţinere de 75 mg) nu a prezentat interacţiuni farmacocinetice, dar s-a observat o creştere semnificativă a timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi; această creştere nu a fost corelată cu agregarea plachetară sau cu niveluri de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa. Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent, cu AINS (inclusiv acid acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc de obicei riscul de sângerare (vezi pct. 4.4). Inductori ai CYP3A4: Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a determinat scăderea cu aproximativ 50 % a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de rivaroxaban şi alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină sau sunătoare) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban. Se recomandă precauţie când se administrează concomitent inductorii puternici ai CYP3A4. 6 Alte tratamente concomitente Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic, când rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină (substrat al gpP) sau atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P). Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nici o izoformă majoră CYP de tipul CYP3A4. Nu s-au observat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2). Parametrii de laborator Parametrii de coagulare (de exemplu TP, aPTT, Hep Test (testul heparinei)) sunt modificaţi conform previziunilor de către modul de acţiune a rivaroxaban (vezi pct. 5.1). 4.6 Sarcina şi alăptarea Sarcina: Nu există date adecvate privind utilizarea rivaroxaban la femeile gravide. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Datorită potenţialei toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi dovezilor cu privire la faptul că rivaroxaban traversează bariera feto-placentară, Xarelto este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să evite apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rivaroxaban. Alăptarea Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea rivaroxaban la femeile care alăptează. Datele la animale indică faptul că rivaroxaban se secretă în lapte. Prin urmare, Xarelto este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată o decizie privind fie întreruperea alăptării, fie întreruperea sau renunţarea la tratament. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. În condiţii postoperatorii s-au raportat sincopă şi ameţeală şi acestea pot afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje; aceste reacţii adverse au fost raportate mai puţin frecvent (vezi pct 4.8). Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje. 4.8 Reacţii adverse Siguranţa utilizării rivaroxaban 10 mg a fost evaluată în trei studii de fază III care au inclus 4571 pacienţi cărora li s-a administrat rivaroxaban după intervenţii ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare (artroplastie totală de şold sau artroplastie totală de genunchi), timp de maxim 39 zile. În total, aproximativ 14% dintre pacienţii trataţi au prezentat reacţii alergice. Sângerările sau anemia au apărut la aproximativ 3,3% şi respectiv 1% din pacienţi. Alte reacţii adverse frecvente au fost greaţă, creşterea valorilor GGT şi creşterea valorilor transaminazelor. Reacţiile adverse trebuie interpretate în cadrul structurii chirurgicale respective. Datorită modului de acţiune farmacologică, utilizarea Xarelto poate fi asociată cu un risc crescut de hemoragii oculte sau evidente la nivelul oricărui ţesut sau organ, care pot determina anemii posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea acestora (inclusiv posibilitatea evoluţiei letale) pot fi diferite, în funcţie de localizarea şi gradul extinderii hemoragiei. Riscul hemoragiilor poate fi crescut la anumite grupe de pacienţi, de exemplu acei pacienţi cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau tratament concomitent cu medicamente care afectează hemostaza (vezi Risc hemoragic la pct. 4.4). Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de fatigabilitate, astenie, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme de cauză inexplicabilă. Prin urmare, posibilitatea apariţiei hemoragiei trebuie luată în considerare când se evaluează starea oricărui pacient sub tratament anticoagulant. În tabelul 1 de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse din trei studii de fază III; aceste reacţii sunt prezentate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi de frecvenţă. 7 Frecvenţele sunt definite astfel: Frecvente: ≥ 1/100 şi < 1/10 Mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100 Rare: ≥ 1/10000 şi < 1/1000 Foarte rare: < 1/10000 Necunoscute: nu pot fi estimate pe baza datelor disponibile. Tabelul 1: Reacţii adverse rezultate în urma tratamentului Frecvente Mai puţin frecvente Rare Necunoscute * Investigaţii diagnostice Creşterea valorilor GGT, transaminazelor (incluzând creşterea ALAT, creşterea ASAT) Creşterea valorilor lipazei, amilazei, bilirubinei serice, LDH-ului, fosfatazei alcaline Creşterea valorilor bilirubinei conjugate (cu sau fără creşterea concomitentă a ALAT) Tulburări cardiace Tahicardie Tulburări hematologice şi limfatice Anemie (rezultate ale parametrilor de laborator corespunzătoare) Trombocitemie (inclusiv creşterea numărului de trombocite)
Tulburări ale sistemului nervos Sincopă (incluzând pierderea conştienţei), ameţeli, cefalee Tulburări gastro-intestinale Greaţă Constipaţie, diaree, durere abdominală şi gastro-intestinală (incluzând durere la nivelul etajului abdominal superior, disconfort gastric), dispepsie (incluzând disconfort epigastric), xerostomie, vărsături
Tulburări renale şi ale căilor urinare Insuficienţă renală (incluzând creşterea creatininei serice, creşterea ureei serice)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit (incluzând cazuri rare de prurit generalizat), erupţii cutanate, urticarie (incluzând cazuri rare de urticarie generalizată), contuzie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Durere la nivelul extremităţilor Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Secreţii la nivelul plăgii 8 Frecvente Mai puţin frecvente Rare Necunoscute * Tulburări vasculare Hemoragie postoperatorie (incluzând anemie postoperatorie şi hemoragie la nivelul plăgii) Hemoragie (incluzând hematom şi cazuri rare de hemoragie musculară), hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal (incluzând gingivoragie, rectoragie, hematemeză), hematurie (incluzând prezenţa de sânge în urină), hemoragii ale tractului genital (incluzând menoragie), hipotensiune arterială (incluzând scăderea presiunii arteriale, hipotensiune arterială legată de procedură), epistaxis Sângerarea la nivelul unui organ vital (de ex. creier), hemoragii ale glandei suprarenale, hemoragii conjunctivale, hemoptizie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Edem localizat, edem periferic, senzaţie generală de rău (incluzând fatigabilitate, astenie), febră
Tulburări ale sistemului imunitar
Dermatită alergică Hipersensibil itate Tulburări hepatobiliare Funcţii hepatice anormale Icter *Reacţii adverse care au fost raportate din alte studii clinice decât studii de fază III, la pacienţii care au suferit intervenţii chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare.